发布时间:2019/11/22作者:admin

从第一款FDA批准的国产抗癌新药 看中国“速度”如何创造历史

“百济神州的泽布替尼获得美国FDA批准,成为第一个自主研发并在FDA获批的抗癌新药”,相信11月15号很多医药人的朋友圈都被这条消息刷屏了,泽布替尼的成功也迅速突破了医药这个圈子成为一个公众性的新闻事件,这是为数不多的医药圈正面事件进入了微博热搜!

其实,在今年的1月泽布替尼就已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。8月FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请,并授予其优先审评资格。11月FDA就批准泽布替尼用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

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泽布替尼在这个过程中也创造多个纪录:快速通道、突破性疗法、优先审评,3个月便加速批准,可以说泽布替尼的获批上市对于中国医药研发行业来说也具有里程碑的意义!

这些“成绩”也让泽布替尼成为国内第一款在FDA获准上市自主研发抗癌新药,也标志着中国创新药开启了走向全球的重要一步。同时这也是百济神州首款获批的自主研发产品,这对于百济神州来说也是一个标志性的事件。

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11月18日上午,百济神州召开了“BTK抑制剂泽布替尼FDA获批媒体分享会”,分享了泽布替尼从化合物合成一直到申报上市各个阶段的决策和研发经验。

研发阶段:Me-betterORBest-in-class

泽布替尼诞生于北京昌平的百济神州研发中心,2012年7月,研究团队正式对BTK开发项目立项,经过一系列筛选与测试,最终在500多个化合物中,选定了最终候选分子,为其编号BGB-3111,意为百济神州成立后做出的第3111个化合物。

"在确定了晶型与合成放大途径之后,2013年4月,百济神州递交了专利申请。这是一项从中国专利局发出的全球专利,也让BGB-3111成为了不折不扣的中国本土抗癌药。泽布替尼最开始想要找CDMO公司研发生产工艺,但是对方公司却报出了百济神州付不起的天价数字。化学合成团队本来没有工艺研发方面的专家,但是仍然接下了这一重担,并成功优化了分子的合成工艺。泽布替尼至今的生产流程还在用研发的这一合成路线”。这也是让王志伟非常自豪的一点。

这个项目从立项到FDA批准,花了整整七年多。从化合物合成到FDA批准,花了六年零十个月。从第一个病人用上这个药到FDA批准,花了五年零三个月。

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泽布替尼的研发历程

2014年8月份在澳大利亚开始首个临床试验,2016年7月份,中国第一例病人用上了泽布替尼。

2017年1月份,全球第一个三期临床试验展开,其实是泽布替尼对伊布替尼头对头的三期临床试验,在华氏巨球蛋白血症当中进行的。

2017年3月份,套细胞淋巴瘤二期注册性临床试验展开了,试验由朱军教授牵头,也是最后让泽布替尼获得美国FDA审批最重要的临床试验。

2018年8月和10月,向NMPA递交了两个适应症的上市申请,

2019年8月份在美国递交的上市申请得到受理,并11月15日,获得了FDA批准。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号传导分子,与B细胞的增殖、分化、凋亡等生理功能有关。这说明了BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用,也成为了治疗血液肿瘤的理想靶点。

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泽布替尼正是通过抑制BTK蛋白,中断癌细胞生长所依赖的B细胞受体信号通路,从而阻断恶性B细胞的生长。

泽布替尼的主要发明人之一王志伟博士在分享会中介绍道:“最初立项时,我们的目标很明确,一定要做一个选择性高、对靶点抑制非常专一的化合物。我们通过优化分子结构,希望将BTK靶点的特异性结合率达到最大化,并最大程度减少脱靶现象,以降低不良反应的发生率。同时,我们通过工艺上的一系列改进,力求实现药物在体内更好的吸收。”

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Ibrutinib(伊布替尼)和Zanubrutinib(泽布替尼)结构式

与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比,泽布替尼与伊布替尼有分子构型差异(上图的铰链区),这也让泽布替尼对靶点有了更佳的选择性、更高的占有率及更持久的抑制作用。

汪来博士在分享会上谈到泽布替尼研发历程中的一个决策经历:“百济神州当时想做的是Me-better,做Best-in-class是非常不容易的,因为要对前期药物有一个充分了解,当时我们选择BTK这个项目,最重要的原因是我们觉得伊布替尼有它的弱点,它是一个好药,但是有弱点,我觉得我们有能力做更好的药。当时对伊布替尼的了解有很多不同的看法,有些认为是因为它得力,有多个靶点,对它的疗效都有效果,都起到了作用,所以当时百济神州处于抉择阶段,我们究竟相信科学,做一个更有专一性的BTK抑制剂,还是像伊布替尼那样做一个不光抑制BTK,还对其他的激酶也有抑制作用呢,最后是王晓东博士一锤定音。这个事情对泽布替尼的发展是有决定性作用的,他说你们最终得根据科学。”

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PS:补充内容

作为靶向药,考核的一个重点就是靶点占有率。一代BTK抑制剂给患者服用后,外周血的靶点占有率达到80%,也就是能把80%BTK靶点都封闭住,从而获得很好的治疗效果。如果同样的考核,泽布替尼是个什么成绩呢?不管是外周血中的BTK靶点,还是淋巴结中的BTK靶点,泽布替尼的中位数占有率都可以达到100%!也就是说,泽布替尼能把靶点分子接近完全封闭。因为封闭得完全,泽布替尼才在淋巴瘤的治疗中显示出了非常好的效果。

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临床阶段:泽布替尼临床表现优秀

泽布替尼获得FDA批准是基于两项临床试验的有效性数据,其中一项治疗复发/难治性MCL患者的多中心的2期临床试验BGB-3111-206中,患者在接受泽布替尼治疗后,总缓解率(ORR)达到84%,包括59%的完全缓解(CR),此项试验的中位持续缓解时间(DOR)为19.5个月,中位随访时间为18.4个月。

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这项关键性2期临床研究由北京大学肿瘤医院牵头开展,北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授作为首席研究者,主持了本次研究。朱军教授表示:“近年来,我国淋巴瘤的临床治疗和药物研发步入快速发展的时期。曾经,我们只能期待国外的新药进入中国,如今情况发生了极大改变。作为临床肿瘤医生,能够参与并见证本土自主研发的新药首次在FDA获准上市,我非常欣慰。这代表着我国的创新能力和研究水平得到国际上的肯定,我们不仅能为中国患者研发新药,也能让更多国家的患者受益,为世界提供中国的治疗方案,我为这样的进步感到由衷自豪。”

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汪来博士在分享会上还介绍了泽布替尼在华氏巨球蛋白血症当中的临床数据:“这个图展示的是华氏巨球蛋白血症当中的数据,这当中又给大家介绍一个新的概念叫做VGPR(非常好的部分缓解率),这是代表这些病人虽然没有达到完全缓解,但是已经是接近于完全缓解,对病人是非常好的疗效,大家可以看到泽布替尼在这里出现了43%的VGPR,阿斯利康的Acalabrutinib这款药和伊布替尼分别是29%和16%。也因为这个结果,百济神州展开了第一个全球三期头对头试验,也就是泽布替尼对伊布替尼在华氏巨球蛋白血症中的这么一个三期临床试验。”

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参与临床的宋永平教授在分享会中分享了一个真实的案例:“病人是第四例入组,老先生75岁,一般临床研究都是18-75岁,并且申办方超过75岁就不行了,但是百济神州有信心。这也是所有入组年龄最大的一个病例,这个病人是河南安阳的,已经用过美罗华等很多化疗药物,效果不好。入组以后,三天基本上消掉了,看出明显消了。当然大腿根和腹腔的都消了,但是安全性,病人化疗或者其他有些药,消的过程中会发生溶瘤综合症,病人的电解质血钾高了、病人心脏出问题了,甚至肾功能衰竭了,这个老先生我刚刚在我们进会场之前还跟他通电话,他儿子说他去旅游了,现在还吃这个药,并且按要求是定期到医院复查,后来自己开着车,从安阳带着家属一块去我们医院,最近他又去旅游。“

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这个案例可以看到左边这个图是一个全身扫描CT图,亮起来的地方都是肿瘤,这个病人在颈部和胸部有很大的肿瘤负荷,病人当时已经有呼吸困难等各方面问题,用了泽布替尼三周以后可以看到基本肿瘤完全消失,亮点的地方几乎全部消失了,这也说明了泽布替尼对病人起到了非常好的疗效。

可期的未来:泽布替尼正在开展的临床

2014年,泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段,同年8月,完成了全球第一例患者给药。从最初立项到正式在FDA获准上市,泽布替尼研发历时超过7年。

泽布替尼正在针对套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、复发难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)等多个适应症开展广泛的临床研究。

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截至目前,泽布替尼在全球启动的临床试验累计超过20项,临床试验覆盖的国家超过20个,包括有9项注册性临床试验,其中4项是全球三期注册性临床试验。全球范围内超过1600位患者接受了泽布替尼的治疗。

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医药制度改革,促进产业升级

百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨博士表示:“我国近年来持续深入的药品审评审批制度改革,及医保支付制度改革,为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。得益于国家政策的支持,以百济神州为代表的创新药企持续投入,奋起直追,眼下正逐步迎来收获期。作为中国企业,我们对国家的改革感到欢欣鼓舞,也期待改革进一步深化,让中国科学家、中国企业的研发成果能尽早惠及更多患者,持续促进产业升级,推动我国向全球‘制药强国’的战略目标迈进。”

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“在国内外研究者的大力支持下,泽布替尼凭借优异的临床数据得到FDA的认可,”百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军女士表示,“我们很骄傲能看到泽布替尼在先后得到快速通道、突破性疗法认定等殊荣后,通过优先审评途径得到加速批准,这是百济神州团队以及临床试验研究者们多年来共同努力的结果,但更重要的是,我们要感谢参与临床试验的每位患者。”